Главный герой Dead Rising — обычный человек, фотокорреспондент Фрэнк Уэст, обладающий маниакальным интересом к скандальным событиям. В поисках сенсационного материала он приезжает в провинциальный городок Уилламет, который по неизвестной причине оцеплен правительственными войсками. Наблюдая с вертолета, как сотни людей на улицах крушат все вокруг, громя правительственные и муниципальные учреждения, разбивая витрины магазинов и убивая людей, Фрэнк решает, что причиной случившемуся послужил разгоревшийся гражданский бунт. Однако вскоре выясняется, что в городе бесчинствуют не повстанцы, а их далекие и не очень предки, восставшие из могил. Вместе с немногими выжившими журналист укрывается в супермаркете, который, словно остров, окружен океаном голодных зомби. У него есть 72 часа, чтобы снять репортаж и выяснить, кто и зачем выпустил на свободу вирус, в мгновение ока превращающий человека в безмозглую тварь.
Дальнейшая история, как нетрудно догадаться, рассказывает о попытке горстки людей выжить в этом аду. При этом угроза исходит не только от мертвых каннибалов, но и от отрядов мародеров: электричества и воды в городе нет, цистерна с горючим или пистолет считаются настоящим кладом, а неразграбленный гастроном — оазисом. Владелец магазина, стреляющий в каждого, кто пытается к нему войти, сбежавшие из тюрьмы преступники, сошедший с ума клоун, отец и двое сыновей, убивающие людей ради спортивного развлечения — вот лишь небольшой список тех, с кем придется сражаться.

Однако живых людей в Dead Rising не более сотни, зато мертвецов — тысячи. При их создании художники пошли по пути наименьшего сопротивления и использовали представления о природе зомби, сложившиеся на основе десятков однотипных фильмов. Они плохо ориентируются в пространстве, не отличаются особой расторопностью и, постоянно подволакивая ногу, медленно бродят по торговому центру и улицам города в поисках свежего мяса.
Их сила — в численном превосходстве, зашкаливающем настолько, что живые люди кажутся природной аномалией.

Дабы не оказаться в ватных объятиях зомби, Фрэнку приходится тщательно обдумывать свои действия. В качестве оружия он использует любые товары народного потребления, лежащие на полках огромного супермаркета. Излюбленным местом героя является оружейный магазин, но и в остальных отделах есть чем поживиться. В спорттоварах предоставлен широкий выбор соответствующего инвентаря — бейсбольные биты, лыжи, гантели, клюшки для гольфа или шары для кегельбана. В закусочных и ресторанах оружием служат стулья, швабры, кассовые аппараты, баллоны с пропаном и различная кухонная утварь. А в отделе инструментов есть циркульная пила, хотя и она по степени кровожадности значительно уступает газонокосилке, чьи стальные лезвия способны превратить противника в фарш. Но главная же достопримечательность здешнего арсенала — садовые ножницы, перерезающие кости в один прием.